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过去4年里，FDA批准了8款抗体偶联药物（ADC），超过此前批准ADC的总和。这些抗体偶联药物的突破离不开对ADC载荷和连接子设计的不断创新。日前，普众发现（Multitude Therapeutics）公司科学家领衔的研究团队发表论文，描述了一种将新型拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂载荷连接到单克隆抗体表面的方法。这一新技术有望在提高ADC效力，克服肿瘤耐药性的同时，不增加药物毒副作用，为目前ADC治疗选择尚未触达的患者造福。

近年来ADC设计上的突破之一是使用TOP1抑制剂作为载荷。它们虽然毒杀细胞的效力比微管抑制剂低，但是更为安全并且具有旁观者杀伤效应。基于这类载荷开发的ADC药物Enhertu和Trodelvy已经获得FDA的批准上市。

不过，由于肿瘤异质性和多重耐药机制，基于现有TOP1抑制剂载荷DXd和SN-38的ADC在临床研究中的缓解率有限。Exatecan是DXd的前体，它具有更高的TOP1抑制效力，更好的渗透性和旁观者杀伤效应。然而，exatecan本身的疏水性很强，不能直接偶联在单克隆抗体上。

在这篇论文中，研究团队对exatecan和DXd/SN-38作为ADC载荷进行了系统性的比较，开发出一种名为“T moiety”的创新化学，在掩盖exatecan的疏水性同时，允许使用临床验证的连接子将它偶联在单克隆抗体上。

▲利用T moiety产生的抗体偶联药物（图片来源：参考资料[2]）

实验结果显示，利用这一技术将exatecan偶联在抗体上产生的ADC（MTX-1000），与基于DXd/SN-38的ADC相比，获得更好的治疗指数，并且肿瘤内药效学特征得到改善。这些改善导致MTX-1000在治疗靶点蛋白表达水平低，肿瘤体积大，或者对DXd/SN-38为载荷的ADC产生耐药性的肿瘤时，表现出更好的抗肿瘤效力。

▲MTX-1000在动物实验中表现出更好的抗肿瘤效力（图片来源：参考资料[1]）

此外，研究还显示，MTX-1000在结肠癌和肺癌模型中均能够克服肿瘤的耐药性。它还与PARP/ATR抑制剂和抗PD-1抗体疗法具有协同作用。在非人灵长类的动物实验中，这类新型ADC并未表现出更高的毒副作用。

研究人员表示，这一研究构建了以exatecan为载荷的ADC药物系列，它们具有更好的效力，可以克服针对ADC药物的重要耐药机制，并且未表现出更强的毒副作用，具有临床转化潜力，解决目前ADC尚未满足的未竟患者需求。而且，T moiety技术的灵活性和可扩展性可以促进引入具有不同作用机制的载荷，解决耐药性的持续挑战。