如果您关注功能性治愈乙肝药物开发话题，近日在病毒学研究权威杂志《Viruses》上，加拿大渥太华大学研究人员给出了您感兴趣的详实点评。文章中，研究人员介绍，目前治愈HBV慢性感染的目标主要是功能性治愈，即以评估乙肝表面抗原转阴（HBsAg loss）作为慢性HBV感染治愈的主要终点。

(资料图)

图：Viruses网站官方搜索结果

尽管在过去二三十年中，已经有有效的乙肝疫苗和抗病毒疗法出现，但慢性HBV感染仍然是全球主要健康威胁之一，是肝硬化（LC）和肝癌（HCC）的主要致病原因。而上面提到的乙肝功能性治愈，则被定义为HBsAg转阴、无法检测到血清中HBV DNA，且伴有慢性HBV感染患者的临床结局改善。

然而，自然发生的HBsAg转阴是很罕见的，每年在所有HBsAg阳性个体中发生自发性转阴的比例仅有 1%，此外，目前已有乙肝抗病毒药物的功能性治愈率更低，每年接受抗病毒疗法的患者功能性治愈率不到 1%。尽管如此，全球科研人员仍在继续努力朝着HBsAg转阴方向开发慢性乙肝新药，HBsAg转阴已经成为抗病毒疗法新目标或治疗终点。

近年，全球生物制药公司围绕新型抗病毒药物的开发工作令人兴奋，例如小干扰RNA（siRNA）、核衣壳组装调节剂（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）等，这些药物可以与核苷（酸）类似物（NAs）或免疫调节疗法联用，有望在一个可观的慢乙肝人群中实现功能性治愈。

图：乙肝在研药物疗效

最新研发策略举例

CpAMs/RNAi CpAMs

目前医药学界已有较多是基于核心蛋白变构调节剂（CpAMs，也有文献称衣壳组装调节剂）进而开发全球慢性乙肝在研新药，但CpAMs是否可以清除乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和或cccDNA尚需长期研究。

以在研乙肝新药ABI-H0731为例，该药物也是基于CpAMs靶点，以往在一项双盲、安慰剂对照研究里，有38名非肝硬化患者被随机分配接受ABI-H0731或安慰剂治疗，每日1次，连续给药28天。在第二项研究里，对单纯的乙肝e抗原阳性患者，每日给予Vebicorvir（英译：维比科韦 VBR，或ABI-H0731）300毫克，联合恩替卡韦（ETV）或恩替卡韦联合安慰剂治疗。

与恩替卡韦+安慰剂治疗相比时，研究人员发现，vebicorvir+ETV的联合方案在第12周时，HBV-DNA和HBV-RNA均显著下降。在最近的一次研究数据中（NCT03576066），100%的乙肝e抗原阴性慢性乙肝患者（n=18），在接受每日1次的300毫克vebicorvir+ETV、TDF或TAF治疗48周以后，HBV-DNA和pgRNA水平，在病毒学上受到抑制小于20 IU/mL。

目前看来全球基于使用衣壳抑制剂这个靶点联合NAs，导致大幅度降低HBV-DNA水平是具有可能性的，但停药后病毒反弹。

RNAi RNA干扰（RNAi），它可以直接靶向HBV转录物，并且诱导其降解。RNAi属于一种高度特异和高效的转录后的基因沉默方法。合成的小干扰RNA（siRNA）通过降解mRNA干扰特定靶基因的表达。和RNA治疗不同的是，siRNA可以抑制乙肝表面抗原的产生，并可能通过快速降低乙肝表面抗原和破坏免疫耐受，进而导致免疫应答恢复。

基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。

乙肝病毒核心蛋白变构调节剂CpAMs和RNA干扰二者都属于全球正在开发的针对慢性乙肝创新药物，不同于以往核苷类或干扰素的药物，两者均具备全新的药物开发思路，并都有可能实现乙肝“功能性治愈”，相信两项新药在乙肝临床方面的进展将给更多乙肝患者带来功能性治愈的新希望。

乙肝“功能性治愈”面临的挑战

乙肝功能性治愈新药开发的挑战主要有以下几方面：首先，功能性治愈对安全性要求较高，需要长期连续的安全性监测。其次，在研新药研究数据显示，有限疗程治疗中的停药目标尚未达到。衣壳抑制剂治疗后HBV DNA下降更深或更快，其他HBV生物标志物（HBV RNA、HBcrAg）也观察到下降，但停药后病毒反弹。RNAi/ASO治疗后HBsAg快速下降，同样存在停药后病毒反弹。而宿主免疫调节剂和治疗性疫苗方面，免疫反应不足以降低血清HBsAg。

从目前的研究结果来看，使用AAV载体的RNAi疗法有望实现治疗药物的长期稳定表达，解决了传统给药途径固有的药物水平波动问题，也解决了连续静脉输注带来的过程繁琐、频繁更换输液袋的问题，规避了双抗药物短半衰期的问题，同时可能实现一次注射长期有效性的治疗效果。

RNAi药物若研发成功，将有效解决现有乙型肝炎患者抗病毒治疗方案不能直接降低HBsAg（乙型肝炎表面抗原）等HBV相关结构蛋白和调节蛋白的问题，有效降低HBV携带者肝脏HBV复制带来的慢性炎症，从而阻止慢性乙型肝炎患者向肝硬化、肝癌等重型肝病的进展，并将对HBV感染相关重症疾病带来新的治疗手段。