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近日，Wave Life Sciences公司发布了其反义寡核苷酸（ASO）疗法WVE-N531在三个患有杜氏肌营养不良症（DMD）的男孩身上进行的1b/2a期概念验证研究的积极结果。该疗法的安全和耐受性良好，在为期6周的治疗后，WVE-N531的在肌肉中呈高浓度分布，并且观察到了外显子跳跃的发生。

DMD是一种致命的X连锁遗传性神经肌肉疾病，主要由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变所引起，这种突变通常会导致抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷。抗肌萎缩蛋白是正常肌肉的维持和运作所必需的，由于基因突变，身体不能产生功能性的抗肌萎缩蛋白，从而导致肌肉功能的逐步和不可逆的丧失，包括心脏和肺的功能均会受到影响。在世界范围内，大约每5000个新生男婴中就有一个为DMD患者，其中约8%-10%的DMD患儿的基因突变可通过53号外显子跳跃疗法进行治疗。外显子跳跃疗法旨在通过促进抗肌萎缩蛋白的产生来稳定或减缓疾病的进展，从而解决DMD的根本病因。

WVE-N531是一种针对DMD的研究性外显子跳跃疗法，用于调控编码抗肌萎缩蛋白的RNA前体的剪接过程。三名非卧床的DMD男性患儿参加了这项开放标签、剂量递增临床试验。在剂量递增阶段，受试者按时间先后顺序依次接受剂量为1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg的治疗；在研究的多剂量部分，3名受试者每隔一周接受一次给药，共接受3次剂量为10 mg/kg的ASO治疗。第三次治疗（最后一次给药）之后两周进行肌肉活检。

试验结果显示，经过6周的治疗后，WVE-N531的平均组织浓度为42 ug/g（6.1 umol），并且成功到达肌肉细胞的细胞核中；WVE-N531导致平均53%的外显子跳跃（范围：48%-62%）；患儿的抗肌萎缩蛋白的平均产生量为正常值的0.27%，低于检测下限。接受单次剂量为10 mg/kg的ASO治疗后，患儿的血浆浓度和其他药代动力学参数显示其半衰期为25天，提示该药物支持每月一次给药。该疗法的安全性良好，试验中没有出现没有严重的不良事件，也没有与寡核苷酸类药物相关的安全事件。

Wave Life Sciences公司的首席开发官Anne-Marie Li-Kwai女士在新闻稿中表示：“这些数据提供了早期证据，表明WVE-N531正在按预期工作，仅在连续三次给药后就导致大量外显子跳跃。这是在患有DMD的男孩中进行的临床试验中所报告的外显子跳跃的最早时间点。虽然抗肌萎缩蛋白低于检测下限，但预计抗肌萎缩蛋白的产生会滞后于RNA转录本的剪接。我们对这些早期结果感到鼓舞，并正在评估该项目的下一步计划，包括这一初始队列的延续。我们要向参与这项研究的孩子们、他们的家人和研究人员表示最诚挚的感谢。”