导读

(相关资料图)

KRAS G12C抑制剂的竞争已经越来越激烈，Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）领先一步，均已获得FDA加速批准用于KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），在其他热门癌种中的研究进展也是你追我赶，势头火热。前两天小编刚编译了12月下旬NEJM在线发表的KRYSTAL-1研究CRC队列数据，Adagrasib有望率先拿下CRC。不甘示弱的Sotorasib也在NEJM同期发表CodeBreaK100研究胰腺癌队列数据，抢占新的适应症高地。结果显示：Sotorasib单药用于KRAS G12C突变的经治晚期胰腺癌患者，ORR 21%（8/38），中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月；中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为6.9个月。42%的患者报告了任意级别的TRAE，16%的患者发生≥3级TRAE，Sotorasib在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中表现出极具潜力的临床疗效和良好的安全性。

背景

胰腺癌作为公认的“癌王”，其治疗一直是临床的难点。对于晚期的胰腺癌患者而言，联合化疗方案（如FOLFIRINOX）是临床标准治疗，能带来一定的生存获益，但许多患者难以耐受。近年来胰腺癌治疗领域涌现出一些新的靶向治疗方案，比如PARP抑制剂奥拉帕利（获批于胚系BRCA1/2突变的患者，约占4-7%），帕博利珠单抗（获批于MSI-H/dMMR的患者，约占1-2%）以及拉罗替尼或恩曲替尼等（获批于NTRK融合的患者，发生率极低）；但仍存在极大未满足的治疗需求。

KRAS是胰腺癌最常见的突变基因，将近90%的胰腺导管腺癌（胰腺癌最常见的组织学类型）患者携带KRAS突变，约1-2%为KRAS G12C突变。Sotorasib是一种小分子抑制剂，可特异性的与KRAS G12C突变蛋白进行不可逆的共价结合，从而抑制其活性。目前Sotorasib已经获得FDA加速批准用于既往接受过≥1线系统治疗的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者。本文报道I/II期CodeBreaK 100研究中既往多线治疗后的KRAS G12C阳性晚期胰腺癌患者接受Sotorasib治疗的疗效和安全性数据（I期和II期部分合并分析）。

研究设计

CodeBreaK 100是一项国际、多中心、开放标签、1-2期研究。纳入年龄≥18岁；经病理学确诊的局晚期或转移性胰腺癌患者；既往接受过≥1线系统治疗，KRAS G12C突变阳性，ECOG 0-2（I期部分）或0-1（II期部分）。I期部分患者接受不同剂量的Sotorasib单药治疗，II期部分接受Sotorasib 960 mg/每天治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或撤回之情同意。I期部分的主要研究终点为推荐的II期剂量（RP2D），II期部分主要研究终点为中心评估确认的客观缓解率ORR (RECIST 1.1)。收集患者基线血液样本进行cfDNA检测（Guardant360 assay）。

人群基线：截止2021/1/25，总计纳入38例KRAS G12C突变的胰腺癌患者，I期部分12例，II期部分26例。所有患者均接受Sotorasib 960mg/天的治疗，中位治疗持续时间18周。截止数据锁库（2021/11/01），36例患者停止了治疗。I期和II期部分纳入的患者基线特征相似，所有患者均为转移性疾病，82%基线具有肝转移；入组患者既往系统治疗中位线数为2，79%的患者接受过≥2线治疗。28例患者具有基线血液检测数据，共突变率较高的基因包括TP53（75%），CDKN2A（18%），BRCA2（18%），SMAD4（11%）。

疗效数据：38例患者中，8例经盲态独立中心评估为部分缓解（PR），未观察到完全缓解（CR）；ORR 21%（95% CI 10-37），总计30例患者（79%）观察到任意程度的靶病灶肿瘤退缩。在8例PR的患者中，中位至响应时间为1.5个月 (range, 1.3 to 5.6)，中位DoR 5.7个月(95% CI, 1.6 to NE)。盲态独立中心评估的中位PFS为4.0个月 (95% CI, 2.8 to 5.6)，6个月PFS率31.6% (95% CI, 16.7 to 47.7)。中位随访16.8个月，中位OS 6.9个月 (95% CI, 5.0 to 9.1)，12个月OS率19.6% (95% CI, 7.2 to 36.3)。

肿瘤响应

PFS & OS

安全性：16例（42%）患者报告了任意级别的TRAE，其中6例（16%）为3级。最常见的3级TRAE为腹泻和疲劳（各2例患者）。未报道4或5级TRAE。3例（8%）报道治疗相关的严重AE，未报道治疗相关死亡事件。5例患者（13%）因TRAE导致Sotorasib减量或治疗中断，未见TRAE导致的停药事件。

小结&讨论

Sotorasib可特异性的与KRAS G12C突变蛋白开关II下方的口袋进行不可逆结合，从而将突变的蛋白锁定在非活性的GDP结合构象，阻断其激活。在CodeBreaK 100研究中，Sotorasib单药用于KRAS G12C突变的经治晚期胰腺癌患者表现出有意义的临床疗效和良好的安全性：ORR 21%，DCR 84%，中位PFS 4.0个月，中位OS 6.9个月。这一疗效数据与目前获批用于晚期胰腺癌二线治疗的联合化疗方案相当，具有极大的应用潜力，有待更大规模临床研究证实。

本研究中，Sotorasib用于KRAS G12C突变的不同肿瘤表现出疗效差异：胰腺癌患者ORR 21%，NSCLC患者ORR 37.1%，而结直肠癌患者ORR仅9.7%。不同癌种对于KRAS通路抑制剂的响应机制尚不明确，有待进一步的肿瘤-细胞生物学研究揭示。此外，结直肠癌中的研究结果显示，抑制RAS可导致EGFR通路的反馈激活，从而导致KRAS G12C抑制剂敏感性下降；与抗EGFR单抗联用可能有助于提升治疗效果。在胰腺癌中是否存在类似的反馈激活机制尚不明确。目前，团队已开展评估Sotorasib联合方案的CodeBreaK 101研究（NCT04185883），初步结果显示，Sotorasib与抗EGFR单抗联合用于CRC患者，ORR可提升至30%-43%；联合方案用于胰腺癌的疗效还需要进一步分析。

胰腺癌是临床诊疗难度最大的癌种之一。在本研究中，Sotorasib单药用于既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变阳性晚期胰腺癌取得了令人鼓舞的疗效，提示靶向KRAS是晚期胰腺癌治疗的可行策略，未来应该开发靶向其他更为常见KRAS变异亚型的药物，此外，Sotorasib联用其他抗肿瘤药物的研究探索也正在进行中。