导语：根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布2020年全球癌症负担数据显示，全球乳腺癌新增人数达 226 万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症。值得关注的是，我国乳腺癌发病和死亡人数均处于世界首位，其发病率亦连续多年高居首位，严重威胁女性的生命健康。现代乳腺癌的治疗模式综合了手术、系统治疗和放疗等多种治疗方式。其中，根据肿瘤分期、分子分型等因素制定的个体化新辅助化疗方案使乳腺癌的疗效逐渐提高，使更多患者获得满意的疗效。此外，近年来抗体药物偶联物（ADC）异军突起，作为将细胞毒性分子/药物通过连接子（Linker）连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，兼具小分子与抗体药物的双重优势，为HER-2 表达乳腺癌的治疗带来令人欣喜的前景。今年1月18日，国家医疗保障局发布公告将抗HER-2生物制剂恩美曲妥珠单抗（赫赛莱 ），又叫T-DM1，作为中国首个乳腺癌ADC药物纳入医保，拉开我国乳腺癌治疗ADC时代的帷幕。随着乳腺癌治疗理念的逐渐更新，新辅助治疗方案的日新月异，用于辅助治疗的化疗、靶向、内分泌及免疫药物层出不穷，种种变化为临床医生提供更多选择的同时，也浮现诸多值得关注的问题。

为帮助临床乳腺专科医生深入了解乳腺癌最新进展，使广大乳腺癌患者获益，中国医学论坛报发起《新医保，新未“莱”》系列专家访谈，邀请业内顶级专家共同发声，畅谈我国乳腺癌发展、描绘患者生命新蓝图。本期我们邀请到中山大学附属肿瘤医院史艳侠教授、南昌大学第一附属医院陈文艳教授以及天津医科大学肿瘤医院汪旭教授，现将访谈内容整理如下，供读者学习交流。

(资料图片仅供参考)

史艳侠 教授

中山大学肿瘤防治中心

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会青年常务理事

中国老年保健协会乳腺癌专业委员会主委

中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，青委会常务副主委

广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会主委

广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员

脑转移HER-2阳性乳腺癌患者预后不佳，恩美曲妥珠单抗显著延长生存成为有效“武器”

论坛报：HER-2阳性乳腺癌合并脑转移的发生率较高，患者一旦发生脑转移，病情发展迅速，且疗效不佳，总体预后较差。目前HER-2阳性乳腺癌脑转移的治疗现状如何？

史艳侠教授：颅脑是HER-2阳性晚期乳腺癌最常见的转移部位之一。部分学者认为这可能归因于现有抗HER-2治疗手段的进步，使得外周HER-2阳性癌细胞被清除，神经中枢成为癌细胞的避难所。约有30%~57%HER-2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者可发生脑转移，且转移时间较激素受体阳性的患者更早。HER-2阳性MBC患者首发转移事件为脑转移的占比为8%，诊断脑转移后中位总生存期（OS）约2年，高达50%的患者死于脑转移进展。脑转移是HER-2阳性乳腺癌预后不良的重要因素。

HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗取得长足的进展，一些药物已成为现阶段治疗MBC脑转移的有力武器。伴脑转移HER-2阳性乳腺癌患者OS为37.7个月，远低于不伴脑转移的患者（最佳治疗方案的OS已超过5年）。药物治疗在脑转移HER-2阳性乳腺癌的综合治疗中占据重要地位。无临床症状或发展较慢的脑转移患者，可以优先考虑药物治疗，至患者出现脑转移症状后再行局部放射治疗。有症状且病情进展迅速、病灶为孤立性或小于等于3个的脑转移患者，建议尽快行局部治疗。

恩美曲妥珠单抗、小分子TKI及大分子单克隆药物等均可延缓HER-2阳性脑转移乳腺癌患者病情进展，改善患者生存。现阶段，医生能够更加从容地制定脑转移患者的全身治疗方案并在必要的时候联合以放疗为主的局部治疗，使患者获得更长生存，拥有更高质量的生活品质。

恩美曲妥珠单抗用于HER-2阳性乳腺癌凸显优越，治疗脑转移患者兼顾疗效与安全

论坛报：请您简要介绍一下恩美曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移的相关研究，并对未来的研究与临床应用进行展望。

史艳侠教授：III期EMILIA研究使恩美曲妥珠单抗成为HER-2阳性MBC二线标准治疗方案，获得FDA批准并被纳入指南，是一项具有里程碑意义的临床研究，确立了抗体偶联药物（ADC）在HER-2阳性乳腺癌治疗中的优越性。EMILIA研究显示，恩美曲妥珠单抗和拉帕替尼+卡培他滨治疗基线时合并脑转移HER-2阳性乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS)相似，但恩美曲妥珠单抗组患者mOS更长，达26.8个月，降低死亡风险达61.8%。

恩美曲妥珠单抗主要由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，是单抗与细胞毒化疗药物的结合体，既靶向针对HER-2阳性的乳腺癌细胞，同时又能够发挥化疗特异性细胞毒的高效杀伤作用。相较于TKI类药物，恩美曲妥珠单抗在机制上具有一定的优势。恩美曲妥珠单抗可实现全方位HER-2及其相关通路的靶向阻断及高效的杀伤作用，并且不受PIK3CA基因突变的影响，同时可诱导ADCC效应激发长期免疫，这可能是ADC类药物在EMILIA研究中能够获得更长OS的潜在机制。

恩美曲妥珠单抗应用于多线治疗后也可获益。III期TH3RESA研究显示，恩美曲妥珠单抗用于经曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗后的患者可显著改善mOS和mPFS。亚组分析表明，恩美曲妥珠单抗针对无症状或接受治疗的脑转移患者均有与总人群一致的获益趋势。

KAMILLA研究则是目前脑转移人群中样本量最大的单臂、多中心、IIIb期临床研究。结果显示，不论患者既往是否接受放疗，均观察到恩美曲妥珠单抗治疗后产生临床意义的抗肿瘤活性，且经恩美曲妥珠单抗治疗的398例脑转移患者，mPFS为5.5个月，mOS长达18.9个月。该研究再次验证了恩美曲妥珠单抗在脑转移亚组人群中良好的疗效和安全性。

以上研究结果使得临床医生对于恩美曲妥珠单抗治疗脑转移MBC患者信心倍增。期待未来有更多联合治疗研究，在控制脑转移进展的同时能够延长患者免放疗时间，提高患者生活质量。

陈文艳 教授

南昌市人民医院

南昌市人民医院乳腺内科 主任

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会 委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

长江学术带乳腺联盟 副主委

中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地 候任主委

江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会 主委

中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组 副主委

江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会 副主委

抗HER-2阳性二线药物选择丰富，综合考量

论坛报：我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变患者的现状如何？TKI治疗PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌疗效显著下降，您如何看待这一现象？

论坛报：曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌的二线治疗是近年来临床研究的热点，目前二线治疗都有哪些选择？医生在选择治疗方案时应衡量哪些因素？

陈文艳教授：目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的“妥妥双靶”方案在抗HER-2一线治疗中地位稳固，一直被挑战，从未被超越。相较之下，抗HER-2二线治疗的“优选之争”就显得异常激烈。除了TKI与ADC两类药物孰优孰劣的比较、每类药物还有多种选择，导致治疗选择丰富，同时也增加了医生临床决策的难度。因此，临床医生在为患者制定用药方案时，需要考虑多方面因素，包括但不限于患者的病史特点、全身情况、肿瘤负荷、转移部位、治疗耐受性、经济因素等等。

作为临床用药的重要考量因素，患者自我报告结局受到了越来越多临床医生的关注。不良反应分为可感知不良反应和不可感知不良反应。如果药物的可感知不良反应较大，患者往往难以坚持足量、全疗程的治疗，甚至会自行停药，放弃治疗。即使药物本身的有效率高，也无法实现预期的效果。举例来说，恩美曲妥珠单抗的不良反应主要是血小板减少，属于不可感知不良反应，在医生密切监测的情况，患者可坚持用药。但小分子TKI高发的腹泻和卡培他滨的手足综合征都属于可感知不良反应，患者耐受差，治疗依从性下降，从而影响疗效。因此，从临床管理难度和患者依从性方面来说，恩美曲妥珠单抗的优势更为明显。

疗效、安全、经济缺一不可，恩美曲妥珠单抗全面领先

论坛报：吡咯替尼与恩美曲妥珠单抗均在二线治疗的优先推荐方案中，国内外也正在开展许多关于二线治疗疗效的研究，您如何看待这些研究？从中我们可以得到什么启示？

陈文艳教授：临床中针对HER-2阳性乳腺癌二线治疗的研究繁多，最具代表性的是以恩美曲妥珠单抗为试验组的EMILIA研究，以及以吡咯替尼联合卡培他滨为试验组的PHOEBE研究，这两项研究的对照组均为拉帕替尼联合卡培他滨。前者全球入组991例患者，其中亚洲患者158例，后者亚洲患者入组267例。虽然不同研究之间难以直接进行比较，但两组研究的患者基线基本一致，在研究结果上可以为我们提供一些参考。两项研究中，实验组均有PFS显著获益，分别为9.6个月vs.6.4个月、12.5个月vs.6.8个月。在OS获益方面，PHOEBE研究的OS数据尚未成熟，EMILIA研究的中位OS已达到，30.9个月vs.25.1个月（HR=0.68，p＜0.01）。在≥3级不良反应方面，恩美曲妥珠单抗主要表现为血小板减少，在亚洲人群中达到39.3%，吡咯替尼联合组则主要表现为腹泻（31%）和手足综合征（16%）。

此外，一项I期研究旨在探索吡咯替尼治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性等，对ctDNA和肿瘤样本基因组DNA进行新一代测序。结果表明，PIK3CA和TP53是在18例可获得血液样本的患者ctDNA中检测到的两个最常见的突变基因。其中8例PIK3CA或TP53突变患者均对吡咯替尼治疗相对不敏感，最佳反应为疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。相反，10例野生型PIK3CA和TP53患者的ORR显著增高（6/10[60.0%]；P=0.013; )。野生型PIK3CA和TP53患者的放射学mPFS显著长于PIK3CA或TP53突变患者（46.1周 vs 14.9周；P =0.015)。研究提示，接受吡咯替尼治疗的PIK3CA或TP53突变患者获益较差。从机制上看，吡咯替尼仅仅抑制了HER1、HER2和HER4胞内的信号传导，难以实现全方位的靶向阻断。与TKI不同，恩美曲妥珠单抗胞内细胞毒作用使得其疗效不受HR+、PIK3CA突变、PTEN表达水平下降影响，患者死亡风险均显著下降。

相信随着此次恩美曲妥珠单抗纳入医保、经济性与可及性进一步提高，HER-2阳性乳腺癌患者将迎来更好的生存预后和生存质量。

汪旭 教授

天津医科大学肿瘤医院

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，副主任医师

中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员

中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专委会委员

天津市抗癌协会多原发和不明原发恶性肿瘤专委会副主任委员

北京乳腺病防治学会内科专委会委员

美国Moffitt癌症中心访问学者

参与多项抗癌新药的临床研究

参与《乳腺肿瘤学》及《乳腺肿瘤内科手册》的编写。

医保为患者减负，保患者健康，促医学发展

论坛报：目前已有多种乳腺癌治疗药物进入医保目录，您认为药物被纳入医保后会对制定治疗方案产生什么影响？

汪旭教授：WHO最新统计数据显示，全球每年乳腺癌新发病例数已达226万，第一次超过肺癌，成为最高发的癌种。值得关注的是，中国是乳腺癌新发病例数最多的国家，虽然我国乳腺癌发病率不是全世界最高的，但因为中国人口基数大，所以我国乳腺癌的发病绝对数排在世界第一。不过，从总体来看，乳腺癌的预后较好，乳腺癌的治疗手段也比较丰富，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等等。回顾近年来乳腺癌治疗的进展，最引人瞩目的就是抗人表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗领域。随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI、ADC等药物的陆续问世，靶向治疗的重要性日益凸显。

不得不承认的是，为患者制定治疗方案时，除了考虑患者的病情、一般情况、是否有合并症及既往治疗情况等，经济能力也是需要被考虑的指标。越来越多的治疗药物进入医保，能够极大地缓解患者及其家庭的经济负担。得益于政府和政策的支持，医保不仅保障了人民群众的健康，也使医生选择范围越来越广，手中的治疗“武器”越来越多。医保政策对患者、医生及中国医药事业的发展都起到了非常重要的作用。“健康中国2030”战略要求我们不断改善癌症患者的生存状况，而更多治疗药物被纳入医保目录是实现这一愿景的关键之一。

总生存获益，疗效与安全双重保障

论坛报：最近更新的医保目录填补了乳腺癌ADC药物的空白——恩美曲妥珠单抗被纳入医保目录。请您简单介绍一下ADC药物，并展望一下ADC药物的前景。

汪旭教授： ADC的设想最初来自于德国免疫学家Paul Ehrlich，一百多年前他将ADC药物形象地称为“magic bullet（魔法子弹）”，即把抗体和细胞毒药物整合起来，靶向进入目标细胞中发挥作用。在实体瘤领域中，第一个成功上市的ADC是恩美曲妥珠单抗，又叫T-DM1。恩美曲妥珠单抗疗效出色，目前在中国医保目录中有两个适应症，一个是曲妥珠单抗耐药HER-2阳性晚期乳腺癌，另一个是HER-2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）患者的辅助强化治疗。

HER-2阳性早期乳腺癌适应症的获批是基于KATHERINE研究，该研究纳入经曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗后手术病理non-pCR的患者，术后辅助治疗随机分为曲妥珠单抗组和恩美曲妥珠单抗组，结果显示相较于曲妥珠单抗组，恩美曲妥珠单抗组患者的3年无病生存率提高了11.3%，乳腺癌侵袭性复发或死亡的风险降低了50% 。

EMILIA研究显示，与既往的标准治疗——拉帕替尼联合卡培他滨相比，恩美曲妥珠单抗显著不仅改善了患者的中位无进展生存期，更重要的是，还为接受曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌患者带来了总生存获益。不是每个药物都能取得总生存优势，取得总生存获益意味着这个药物具有确切的疗效。因此，基于EMILIA研究结果，恩美曲妥珠单抗当年即被列为国际指南中曲妥珠单抗耐药患者的首选。恩美曲妥珠单抗不只用于HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗。TH3RESA研究显示，在既往接受≥2种抗HER-2靶向治疗后出现疾病进展的复发性或转移性乳腺癌患者中，恩美曲妥珠单抗相比医生选择的治疗同样可以改善患者的总生存。此外，在一线治疗方面，MARIANNE研究显示恩美曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗方案的中位无进展生存均不劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物。所以，众多研究均验证了恩美曲妥珠单抗是兼具疗效与安全性的治疗选择。

ADC药物是如今乳腺癌治疗领域的研究热点之一。ADC单药治疗已在临床中“大显身手”，ADC药物与免疫治疗等其他药物联合的相关研究也在相继开展，期待未来ADC药物在联合治疗中能取得超越ADC单药的效果，为更多患者带来福音。