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Blueprint Medicines日前宣布其药品Ayvakit（avapritinib）在PIONEER临床试验第二部分的积极顶线结果。数据显示，此药品在非晚期系统性肥大细胞增多症（non-advanced SM）患者治疗上具有临床意义并显著的改善，并达成主要与所有的次要终点。根据此顶线结果，Blueprint预计于2022年第4季度时，向美国FDA提交补充生物制品许可申请（sNDA），并于2023年向欧洲药品管理局（EMA）提出2型上市许可申请变更（type II variation MAA）。

系统性肥大细胞增多症（SM）是一种由于KIT蛋白D816V突变所驱动的罕见疾病。特征是肥大细胞不可控增生与活化，造成患者产生一系列慢性、严重且不可预测的症状。大多数患者具有非晚期（惰性）SM，这些患者产生严重影响生活品质的衰弱性症状。少部分病患则为晚期，其中包含侵袭性SM（ASM）、血液肿瘤相关SM（SM-AHN）与肥大细胞血癌（MCL）。肥大细胞是一种免疫细胞，它们产生组胺和其它介导炎症和过敏反应的因子。在SM患者中，这些因子高水平的释放会导致不同程度的症状，包括疼痛，恶心，皮疹，发热，疲劳等。晚期SM患者则会由于肥大细胞的浸润造成器官破坏并危及生命。晚期SM患者中，在ASM、SM-AHN与MCL的中位总存活期分别为3.5年、2年与6个月。

Ayvakit是一种靶向激酶激活构象的1型抑制剂，它能够抑制多种携带KIT和PDGFRA基因突变的蛋白激酶。在约95%的SM患者中带有KIT D816V突变。此药物经FDA批准用于治疗包含ASM、SM-AHN与MCL的成人晚期SM患者，以及用于治疗不能切除或转移性、带有PDGFRA外显子18突变（包含PDGFRA D842V突变）的胃肠道间质瘤（GIST）。基石药业已经获得Ayvakit在大中华区临床开发和推广的权益。

PIONEER是一项随机、双盲、安慰剂为对照组的临床2期试验。目的为比较Ayvakit加上最佳已有治疗（best available care）和安慰剂加上最佳已有治疗，在非晚期SM患者上的疗效与安全性。关键试验终点包含根据惰性SM症状测量表（ISM-SAF）的总症状分数（TSS）测量的患者报告疾病症状、患者报告生活品质、肥大细胞含量与安全性测量。

数据分析显示，试验达成主要终点，即在24周时，与对照组相较，Ayvakit组在平均TSS改变上有显著改善：Ayvakit组在24周时，平均TSS下降15.6分，而对照组则下降9.2分（p=0.003）。此外，PIONEER亦达成包含各式肥大细胞含量测量的所有关键次要终点。有超过半数的Ayvakit组患者在血清类胰蛋白酶（tryptase）有≥50%的下降，在对照组中则没有患者有下降的情形（53.9%与0%，p<0.0001）。类胰蛋白酶是主要由肥大细胞分泌的一种炎症介质。此外，Ayvakit具有良好的耐受性与安全性，Ayvakit与对照组分别有96.5%与93.0%患者完成了24周的试验，以及分别有0.7%与0%患者因治疗相关不良反应中断治疗。

“PIONEER试验结果展现了Blueprint为那些具有显著医疗未竟需求病患，推动精准医疗的承诺与努力，”Blueprint的首席医学官Becker Hewes博士说道，“Ayvakit有潜力成为首个治疗非晚期SM患者与唯一靶向晚期与非晚期SM致病遗传因子的药物。今天的里程碑代表了SM群体与Blueprint一项分水岭时刻，这是与医生、倡导者与病患十年来的合作，以改变此疾病的标准治疗并加深对此疾病的认识与其对病患生活带来不同层面影响的结果。”

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