寻踪疾病本质，优化诊疗策略

(资料图)

PCWG引领全球指南及共识制定

1999年发布的PCWG1[1]中率先使用“雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）”一词表述与现代CRPC概念类似的疾病阶段，并推荐将该人群纳入临床研究时需标准化：在确保睾酮达到去势水平的前提下，至少需具有以下3种疾病进展证据之一：①具有进展性可测量病灶；②骨扫描显示疾病恶化；③出现前列腺特异性抗原（PSA）升高，且≥5.0 ng/ml。此推荐内容后被广泛引用为AIPC的临床诊断标准[1]。

随着医学技术的进步，越来越多的患者在PSA达到5.0 ng/ml前即被判定疾病进展（如新发转移灶）。因此在2008年发布的PCWG2[2]中，将PSA进展判断阈值由5.0 ng/ml下调为2.0 ng/ml[2]。

2016年，该工作组再次更新并发布了PCWG3[3]，其中指出：PSA升高往往是疾病进展的“first sign”（“首现迹象”），建议“如果患者疾病进展的唯一证据只有PSA水平升高，则推荐PSA阈值设定为1.0 ng/mL（小细胞癌除外）”[3]。

近期发布的2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》已经率先同步参引了PCWG3的CRPC标准。2022版的中华医学会泌尿外科学分会（CUA）指南中，也将对此新标准进行了正面引述。合理推测，在未来的一段时间，更多国内外临床指南可能会把新的PSA阈值（1.0 ng/mL）更新到CRPC定义的相应部分，从而一定程度上改变CRPC的临床诊疗策略。

临床研究入组基线同步PCWG更新

引领循证医学大变革

2013年美国泌尿外科学会（AUA）发布的CRPC诊疗指南[7]中，首次根据是否存在远处转移，将CRPC分述为转移性CRPC（mCRPC）和非转移性CRPC（nmCRPC），有关PSA进展的判断阈值也采纳了PCWG2推荐的2.0 ng/ml。在此基础上，多项大型随机对照试验（RCT）研究的设计方案中，CRPC的判断标准几乎无一例外的选择了PCWG2的标准执行。

针对nmCRPC，3项大型RCT研究结果显示，接受雄激素剥夺治疗（ADT）联合新型雄激素受体拮抗剂（ARi）（达罗他胺、恩扎卢胺和阿帕他胺）方案治疗的患者，其无转移生存期（MFS）较对照组（ADT+安慰剂）显著延长，依次分别达到40.4个月、36.6个月和40.5个月[4-6]。针对mCRPC，除了上述新型ARi外，伊匹单抗[8]、奥拉帕利[9]和镭-223（α粒子）[10]等药物也被大型RCT研究证实可显著延长患者的无进展生存期或总生存期。总体结果显示，对CRPC进行更早的人群细分，可使CRPC患者综合生存获益提高（无论转移与否）。

自2016年PCWG3更新发布以后，CRPC临床试验的入组标准逐渐趋向采纳了新的PCWG3[3]。这些新的临床试验结果有望为优化CRPC的诊疗策略提供更多参考依据，也预示着PSA阈值调整已逐渐成为高级别循证医学证据生成的必然趋势。

更多患者在更早期启动新型ARi治疗

意味着什么？

首先，如前所述，CRPC患者无论转移与否，尽早启动治疗均有望改善总体预后。根据历史数据，诊断阈值由2.0 ng/ml下调为1.0 ng/ml，将使一半患者提前近10个月获得诊断[11]。另一方面，与mCRPC五年生存率仅3%相比，nmCRPC患者拥有更好的预后[12]。下调确诊阈值可使更多患者落入nmCRPC最佳“监控窗”，提高nmCRPC检出率，并使患者在转移发生前得到有效干预而改善总体预后。

其次，下调CRPC确诊时的PSA标准，可更早改善前列腺癌患者的“PSA焦虑”状态。随着PSA检测精度的提高和诊疗随访的规范化，越来越多的患者将经历更长的“PSA焦虑期”[13]。下调CRPC确诊时的PSA标准，也将更早地落下这把“达摩克利斯之剑”。

最后，治疗提前带来的治疗费用增加，目前也有证据将在全生命线评估的视角下得以对冲中和。有研究通过预算影响模型评估，新型ARi药物的使用的确增加了nmCRPC患者的治疗预算[14-15]，但随着治疗时间的延长，达罗他胺/恩扎卢胺带来的预算增加将被不良反应或疾病进展的治疗成本降低所抵消[14-15]。从终生医疗费用角度看，前列腺癌患者的终末期医疗成本要远高于初始和持续治疗阶段的医疗成本，因此，有效的治疗药物仍可能通过延缓疾病进展而降低其他医疗成本[16]。

结语：

前列腺癌的诊疗理念近年来不断更新，PSA阈值在多个标志性疾病阶段或节点的判定上都出现下调趋势，这些修订总体上体现出尽早诊断、尽早治疗、尽早获益的疾病诊疗理念。期待有更多国内高质量前瞻性临床研究使用更新后的标准，为我国CRPC患者的早诊早治提供更多参考依据。

参考文献

[1] Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group[J]. J Clin Oncol, 1999, 17 (11):3461-3467. DOI:10.1200/jco.1999.17.11.3461

[2] Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26 (7):1148-1159. DOI:10.1200/jco.2007.12.4487

[3] Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3[J]. J Clin Oncol, 2016, 34 (12):1402-1418. DOI:10.1200/jco.2015.64.2702

[4] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380 (13):1235-1246. DOI:10.1056/NEJMoa1815671

[5] Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378 (26):2465-2474. DOI:10.1056/NEJMoa1800536

[6] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378 (15):1408-1418. DOI:10.1056/NEJMoa1715546

[7] Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline[J]. J Urol, 2013, 190 (2):429-438. DOI:10.1016/j.juro.2013.05.005

[8] Beer TM, Kwon ED, Drake CG, et al. Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35 (1):40-47. DOI:10.1200/jco.2016.69.1584

[9] Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383 (24):2345-2357. DOI:10.1056/NEJMoa2022485

[10] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 369 (3):213-223. DOI:10.1056/NEJMoa1213755

[11] Smith MR, Kabbinavar F, Saad F, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2005, 23 (13):2918-2925. DOI:10.1200/jco.2005.01.529

[12] Bubendorf L, Sch pfer A, Wagner U, et al. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients[J]. Hum Pathol, 2000, 31 (5):578-583. DOI:10.1053/hp.2000.6698

[13] Eymech O, Brunckhorst O, Fox L, et al. An exploration of wellbeing in men diagnosed with prostate cancer undergoing active surveillance: a qualitative study[J]. Support Care Cancer, 2022:1-10. DOI:10.1007/s00520-022-06976-w

[14] Appukkuttan S, Farej R, Miles L, et al. Budget impact analysis of darolutamide for treatment of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2021, 27 (2):166-174. DOI:10.18553/jmcp.2020.20330

[15] Schultz NM, O"day K, Sugarman R, et al. Budget Impact of Enzalutamide for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2020, 26 (4):538-549. DOI:10.18553/jmcp.2020.19329

[16] Stokes ME, Ishak J, Proskorovsky I, et al. Lifetime economic burden of prostate cancer[J]. BMC Health Serv Res, 2011, 11:349. DOI:10.1186/1472-6963-11-349