Deupracitiib（BMS-986165）是一种氘代小分子TYK2抑制剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎以及强直性脊柱炎等。目前已报道第一代合成Deupracitiib如图1所示，该生产工艺共9步反应，总收率为3 10%。

(资料图)

图1

从商业合成的角度看，第一代合成路线具有以下显著缺点：

原料2（2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯）价格昂贵，并且该原料是最长路线的起始物料。另一方面，由于化合物5的三唑甲基化区域选择性差导致苯胺片段7的总体收率适中（26%）。

三氘甲基酰胺合成收率低，主要由于中间体10容易分解。另一方面需要大量价格昂贵的三氘甲胺，增加了生产成本。

由于API化合物1中含有较多氮原子，可以与金属发生螯合作用，而该生产工艺最后一步是钯催化反应，使得除钯工作难度增大，需要经过多步处理，从而降低了最终收率。

鉴于此，开发新的商业化路线合成Deupracitiib将具有重要意义和价值。近期，Treitler团队在Org. Process Res. Dev.期刊发表了介绍Deupracitiib商业化生产工艺开发的文章[1]。

首先研究人员通过逆合成分析，设想化合物1的中心双氨基酰基哒嗪核心可以通过三个离去基团的顺次亲核取代反应来构建三个新的C N键。基于这样的设想，首先需要探索的问题是三个碳氮键的构建顺序。从化合物的成本（CD3NH2 7 > 14）角度来看，理想的合成路线是将三氘甲胺的酰胺化反应放在最后一步。相较于第一代生产工艺中在早期使用CD3NH2，该方案大大降低了生产成本；另一方面，也有效控制了金属残留问题，因为最后一步将是形成酰胺键的过程，不再需要金属钯催化剂。关于哒嗪C N键的形成，早期实验室研究表明，化合物15的类似物在C4位置表现出比C6位置更高的亲核取代反应活性；因此，研究人员在开发新的商业化路线过程中首先是合成苯胺片段7，其次是环丙烷甲酰胺片段14，最后是三氘甲基酰胺（如图2）。

图2

在掌握了一般合成策略的情况下，研究人员开始了具体合成路线的设计。首先，研究人员利用商品化的二羟基哒嗪羧酸酯8作为起始物料，通过如图3所示路线，从原料8得到低熔点固体18。在碱性条件下，中间体18和化合物7发生芳香亲核取代反应以良好的收率得到化合物19。但在该路线的第三步反应中发现钯催化化合物19与环丙烷甲酰胺14的酰胺化反应只能在相对苛刻的条件下进行（强碱、高温）。但在该条件下，底物中的酯官能团无法兼容，会发生水解得到伯酰胺20和羧酸21。

图3

另一方面，考虑到酯18是一种很难分离的低熔点固体，并且在后续合成工艺路线中最终需要将其水解成羧酸，研究人员决定将酯的水解提前，因此又设计了如图4所示路线。

图4

在设计了上述路线后，接下来的工作主要是各片段的具体合成工艺开发和优化。在第一代生产工艺中需要从价格昂贵的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯2经过五步合成苯胺片段7，而且由于三唑甲基化步骤受到区域选择性差的困扰，总收率适中。因此需要重新设计路线来避免三唑甲基化反应。研究人员通过文献调研发现腈可以作为合适的前体官能团。因此，设想由2-甲氧基-3-硝基苯甲腈两步合成化合物7。然而，化合物25与它的酯类似物2具有相同的高成本。为了避免对起始物料成本的担忧，需要寻找一种较便宜的原料。通过分析发现只要芳香环的更具反应性的对位（相对于甲氧基）被取代，所需的硝基可以通过亲电芳香取代反应而区域选择性地被引入。因此，化合物28被确定为最初的起始原料（如图5）。尽管它的使用使合成路线增加一步，但化合物28比25或2的价格便宜近一个数量级。

图5

首先研究人员发现在强碱如叔丁醇钾的存在下，N-甲基甲酰肼可以和化合物28在低温0 ℃下直接转化为3-甲基-1,2,4-三唑27（如图6）。

图6

27在大多数有机溶剂中是具有高溶解度的低熔点固体，最初处理27是通过HCl甲醇溶液，发现盐酸盐27-01可以以高收率和优异的纯度被分离。然而，在接下来硝化步骤中发现生成了难以清除的杂质：过氯化合物36（如图7）。从机理上分析，这种杂质可能是通过27的亲电氯化，然后硝化形成。为了解决该问题，研究人员采用硫酸氢盐27-02代替盐酸盐27-01，最终得到纯度＞99%的化合物26。

图7

制备片段7的最后一步，是化合物26在氢气和钯碳作用下实现氢化/氢解反应（如图8）。

图8

另一方面，研究人员在开发和优化苯胺片段7合成的同时，也对二氯哒嗪甲酸酯22的合成进行了方法开发和优化。为了降低合成成本，研究人员没有直接利用市售价格昂贵的二羟基哒嗪8和二氯哒嗪18作为反应前体，而是通过文献调研利用低成本的起始原料41和42发生重氮转移反应得到重氮中间体43，随后使用三丁基膦和水还原生成相应的腙。腙在酸性条件下进行内酰胺化，最后从乙腈中重结晶得到目标化合物8（如图9）。4-乙酰氨基苯磺酰胺44是重氮化反应中的副产物，在乙腈中的溶解度差，很容易通过过滤去除。

图9

二羟基哒嗪8经过双脱氧氯化反应可以得到二氯哒嗪18，但反应过程会有二聚体47和48两个副产物生成（如图10）。但幸运的是，二聚化过程可以通过使用极性更强的反应溶剂（环丁砜）和添加三乙胺来抑制，从而使二聚体的含量降低至约2%。另外，在淬灭过程中，由于化合物18的水解会产生杂质49-53，为了去除这些杂质，研究人员进行了大量而细致的工作，最后发现通过控制淬灭操作的温度和时间，以及淬灭溶剂的滴加顺序，可以有效控制杂质含量。

图10

在完成化合物18的合成后，接下来需要将18的乙酯水解成相应的羧酸22。早期实验发现游离哒嗪羧酸不稳定，即使在室温条件下也会发生自发脱羧。因此需要将其水解成羧酸盐形式，研究人员对相应的锂盐、钠盐和钾盐进行了探究，发现锂盐具有最佳的物理性质：一水合锂盐是一种稳定、不吸湿的晶体固体，具有理想的溶解性。于是研究人员利用溴化锂，水和DIPEA来实现化合物18的水解（如图11）。另外由于产物在10:1乙腈/水反应混合物中的溶解度非常低，因此可以通过过滤以高产率直接分离。

图11

接下来，研究人员考察了22-02和7之间的芳香亲核取代反应，通过大量条件筛选，最终发现利用1当量的Zn(OAc)2可以以90-94%的收率和98.3-99.0%的纯度得到目标产物23-02（如图12）。就两种反应物的化学计量而言，22-02的用量略有过量（1.2当量），主要原因是过量的22-02更容易清除；另一方面，化合物7更容易变质。

图12

在第一代生产工艺中，API步骤是利用钯催化化合物13与环丙烷甲酰胺14的C N偶联反应。因此，用于该转化的反应条件也可用于羧酸锌23-02和环丙烷甲酰胺14之间类似偶联反应。研究人员对该反应条件进行了优化，通过大量实验筛选发现Josiphos类二茂铁基配体（特别是SL-J002和SL-J009）比DCyPF具有更好的配位效果。另外，如之前已报道钯催化C N偶联反应中提到的无机碱的表面积可能影响反应动力学，因此当磷酸钾作为碱时，需要将其研磨至颗粒更小的粉末，从而有利于获得更高的转化率，但由于其高吸湿性并不适用于商业合成。最终，研究人员发现当环丙烷甲酰胺14的化学计量增加到2.5当量时，C N偶联的速率增加，并能够使用K2CO3作为碱。在进一步优化后发现使用甲苯/NMP混合溶剂体系，有利于收率和纯度的提高。但该条件只能在4kg的范围内成功实施，因此需要进一步开发以实现长期商业化的工艺。

研究人员通过筛选发现DBU和K2CO3的组合不仅使23-02完全溶解，而且与单独使用任一种碱相比，反应速度明显更快。在确定碱的最佳组合后，又对配体进行了筛选，与SL-J002以及所有其他测试的配体相比，SL-J009能够更大程度地减少钯催化剂负载。关于钯源，PdCl2(MeCN)2、[(Allyl)PdCl]2和Pd(OAc)2都能催化该反应发生。考虑到成本、实用性和稳定性，选择Pd(OAc)2进行优化并应用于商业合成工艺（如图13）。

图13

商业化生产工艺的最后一步是羧酸锌24-02和三氘甲胺反应形成酰胺键。研究人员通过系列条件筛选首先确定的反应条件是使用PyBroP作为活化剂，NMI作为碱，以及NMP/乙腈的混合溶剂体系。然而，当使用PyBroP作为活化剂时，始终会形成不同含量的吡咯烷酰胺副产物61（如图14），因此需要寻找新的活化试剂，以满足商业化生产需求。

图14

于是研究人员对早期优化工作中使用的偶联试剂HATU和EDC/HOBt进行了重新考察。当使用HATU时，未观察到吡咯烷酰胺杂质61；而是形成了二甲基酰胺杂质62（如图15）。同时，EDC/HOBt实验表明，该反应中不会产生新的杂质，因此决定采用EDC作为最终工艺的偶联试剂。

图15

通过以上工艺开发和优化，研究人员最终确立了如下生产路线（如图16）。相较于第一代合成工艺，该路线原子经济性高，通过最后一步引入CD3NH2，以最大限度地利用这种昂贵的物料，节约了成本;降低了生产中的危险性，未使用第一代合成工艺中的危险试剂（肼、碘甲烷和LiHMDS)；所有反应步骤均在 10至70℃之间进行，无高温和超低温反应；催化剂用量少，两个催化步骤分别使用0.4和0.75mol% Pd；更安全的溶剂和助剂，未使用卤化溶剂；API步骤未使用金属催化，减少了金属残留问题。

图16

在本文中，研究人员开发了一种高效合成Deupracitiib的方法，该方法共八步反应。首先，通过开发新的、温和的条件为1-甲基-3-芳基三唑的合成提供了一种新的路线，可以最大限度地降低反应成本，最后又同时实现了工艺改进和可持续目标。

参 考 文 献

1. Treitler, D. S.; Soumeillant, M. C.; Simmons, E. M.; Lin, D.; Inankur, B.; Rogers, A. J.; Dummeldinger, M.; Kolotuchin, S.; Chan, C.; Li, J.; Freitag, A.; Gonzalez, F. L.; Smith, M. J.; Sfouggatakis, C.; Wang, J.; Benkovics, T.; Deerberg, J.; Simpson, J. H.; Chen, K.; Tymonko, S. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1202-1222.