中国医药创新促进会 政策研究中心

作者：佟梁慧 助理研究员 tonglh@phirda.com

(相关资料图)

近年来，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）制定和出台药品技术指导原则的速度不断加快，不仅为科学公正决策提供了有力的技术支撑，也为规范和引导新药研发程序、促进创新生态建立奠定了基础。然而，在有限的资源条件下，药品监管机构如何有效适应及满足医药产业高速发展的需求，同时兼顾新兴技术或前沿技术研发领域个性化问题，合理超前布局，值得产业各方积极探索，发挥主观能动性，在研发早期为监管机构提供更多基础支持，以加快完善我国药品技术指导原则体系。

一

药品技术指导原则的概念与现状

药品技术指导原则是指与药品有关的各种技术规范、指导原则、技术指南和要求等，对药品的研制、生产、经营、使用等具有指导意义。虽然相关文件不具有行政强制性，但在药品研发和注册过程中仍可发挥重要作用。

FDA在早期曾发布一类官方、无约束力的文件，并命名为“指导原则”（guidelines），后来命名为“指南”（guidance）。2011年，FDA针对指导原则的建立和要求发布了指南制定质量管理策略(Good Guidance Practices Policy，GGP)，明确了如何制定和使用指导原则，并发布报告提升指南建立的效率和透明性。

我国CDE于2003年组织制定了《药物研究技术指导原则起草和修订规范》内部工作程序，并启动了药品技术指导原则起草工作。2015年启动药品监管改革及2017年加入ICH，使我国药品注册技术要求不断与国际规则协调统一。

我国的药品技术指导原则在近三年内呈爆发式增长。“十三五”期间，CDE1共发布药品技术指导原则141个，而仅在2021年一年内，CDE就已发布技术指导原则87个，并计划在“十四五”时期新增指导原则480个。截至2022年，按照ICH指导原则的专业分类，我国的共性指导原则体系覆盖质量、有效性、多学科、安全性等方面，与欧盟基本一致，但在质量相关技术指导原则方面与美国FDA存在较大差距。在个药技术指导原则方面，对比中国和欧盟，美国处于遥遥领先地位。

表1：FDA、EMA、NMPA共性技术指导原则专业分类及数量

表2：FDA、EMA、NMPA共性及个药技术指导原则数量

数据来源：我国药品技术指导原则体系建设回顾与展望

(中国药物警戒 , 2022, 19 (10): 1045-1049。

二

指导原则在药品创新研发中的价值

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指导原则可聚焦共性问题，规范和科学引导企业研发生产

指导原则的制定对监管机构既是一项任务繁多的前置性工作，也是一项将大量基础性、共性化工作落实到纸面，减少理解偏差，降低后期沟通交流会议难度和需求的有效努力。例如，2021年，CDE接收沟通交流会议申请4450件，同比增长37.81%；全年召开沟通交流会议425次，同比增长58.58%，其中在药物研发关键阶段召开的Ⅱ类会议占比为70.35%。面对工作量的快速增长，CDE多次召开会议探讨如何提高交流质量，而指导原则的建立和推广是一项有效的解决方案。理想的审评科学管理体系应由前期的规范指导、中期的沟通交流、最后的审评决策共同组成。

CDE制定和发布药品技术指导原则对药物研发各相关方都有积极意义。对于监管机构，指导原则可规范药品技术审评标准；对于药品注册申请人，则是保障研发质量的有效支撑。此外，指导原则还是引导药品研发和注册申报的重要手段，是监管方与申办方双方沟通的共同基础。CDE于2021年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，在文件背景中明确“新药研发应该以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标”，引导研发回归临床价值、避免资源浪费，使产业相关方重新考量产品立项标准，有效推动了我国抗肿瘤药物研发活动的健康可持续发展。

2

率先发布指导原则，可影响国际相关规则的制定

在国际交流中，如何提升中国药品监管机构的国际影响力和话语权已受到产业越来越多的关注。指导原则的制定、发布、解读和培训是一项连续并持续的工作，越在早期参与相关工作，越能了解文件制定的整个背景和考量，越能掌握相关管理理念和思路。

中国加入ICH后全面引入了全球通行的药品研发与注册技术要求，促进了国内药品技术指导原则体系的建设。在充分借鉴国际经验进行指导原则制定的同时，通过与其他监管机构和工业界成员之间的交流与实践、提供中国智慧也是我们的目标。对于国际上未有完善管理文件的领域，如能在我国率先发布相关指南并及时更新，往往意味着在该领域可以获得全球领先的实践经验，这种优势转化为国际通行标准后，对于我国产业各方都有非常积极的意义。率先发布指导原则并向ICH提出立项建议，有助于监管机构形成行业声誉，助推未来将我国药品注册技术要求转化为国际规则；对于药品注册申请人，使用国际通行标准开展研发能够降低国际研发注册的技术壁垒和研发成本，有助于其快速进入国际市场；对于患者，则有助于国内外新药尽快上市，使患者尽早获得使用全球领先药物的机会。

三

提升指导原则发布效率是产业相关方的持续需求

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在发布时效性上，CDE指导原则制定速度仍无法满足所有需求

近年来，在国家创新驱动战略引领下，我国药物自主创新进程显著加快，医药创新研发能力快速提升，创新药物上市数量及新增创新药物临床试验数量均大幅增长（图1）。快速增长的研发需求与审评机构有限的指导原则制定计划逐渐产生矛盾。

综合来看，一方面在有限的人力资源下，CDE继续加快指导原则制定工作的增长空间有限，同时还需根据工作计划依照排序制定。另一方面，在以市场空白和前沿技术为目标的导向下，产业相关方对于市场需求具有高度的敏锐性，但监管机构无法直接获得一线信息进而难以在创新性产品开发早期识别其重要性，进而无法前瞻性的将其列入工作计划以组织相关专家形成文件初稿。如何在过往的审评经验信息之外，为监管审评机构提供更多具有国际化视野的“产学研用”信息，加快建立相关规范也是产业相关方需要深入思索的问题。

图1：我国创新药IND及NDA批准量2017-2021

来源：《2021年度药品审评报告》（国家药品监督管理局）

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在覆盖范围上，产业相关方对指导原则的需求具有分散性和超前性

随着审评审批制度改革持续深化，本土医药创新企业已经走稳从快速跟进到原始创新的第一步。不可忽视的是，在实际临床研发过程中，依然存在研究方向与临床需求结合不紧密、研究设计存在疏漏等多种问题，仍有很多领域需要针对性的指导意见。

以糖尿病及代谢性疾病为例，我国相关技术指南从丰富性及更新时间来看，对比美国与欧洲均已有显著进步（见表3）。但在此之外，随着我国创新药物研发产业快速发展，仍尚有许多未满足需求。

表3：糖尿病及代谢性疾病相关指导原则

来源：中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会整理

部分指导原则在国际已有相关文件，在中国尚未纳入制定计划

美国FDA从2001年起多次发布了关于评价生物制剂生物等效性的指导原则，欧洲药品管理局于2015年颁布了关于评价人胰岛素及其类似物生物等效性的指南，均明确提出对于评价胰岛素制剂的生物等效性需采用正葡萄糖钳夹试验。国内NMPA药品评审中心曾于2012年发表文章，讨论了对胰岛素制剂PK/PD研究中应关注的要点，但文中建议的高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术目前国际上已很少采用，目前国内尚缺乏关于在临床试验中评价胰岛素生物类似物药代动力学和药效动力学以及安全性的总体指导原则。

还有一部分指导原则在国际也未有成熟的内容可以借鉴

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）尽管发病率低于2型糖尿病，但其主要累及青少年及青壮年人群。胰岛素或胰岛素类似物是T1D的主要治疗手段。但该类药物为皮下注射，治疗繁琐，剂量调整影响因素多且极其个体化。此外胰岛素或胰岛素类似物的治疗并不能改变T1D的病程进展。目前FDA批准了普兰林肽作为1型糖尿病的辅助治疗药物，近期CD3抗体Teplizumab也将获批用于延缓高危个体发生1型糖尿病(T1D)。EMA批准了达格列净和索格列净治疗BMI≥27kg/m2且经胰岛素治疗后血糖控制不佳的T1D。而我国尚未批准任何一款非胰岛素或胰岛素类似物的药物用于T1D的治疗。我国迫切需要一部针对1型糖尿病非胰岛素类药物的研发技术指导原则，以鼓励药企在此领域开发相关药物。

前沿技术领域不断发展迭代

在部分前沿技术领域，我国监管政策已与发达国家接轨，但基于政策制定的快速发展，仍需不断根据研发进展及应用情况完善管理要点，并在国际协调相关监管标准。例如，在细胞和基因疗法（CGT）领域，我国已在今年连续发布《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》和《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》三项指导原则，但技术的快速进步不仅会带来产品研发的快速突破，也会使监管面临更多问题。

四

产业各方可以参与指导原则的建立与修订

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指导原则开发的程序中多次涉及产业相关方

从早期立项到正式发布，纵观指导原则的建立程序，现阶段产业相关方大多仅会在指导原则制定后期参与意见征集工作。

以ICH指导原则起草程序为例（表4），产业相关方一般作为征求意见的建议方在Step3阶段参与指南制定，但实质上在立项的初始阶段ICH秘书处就已经开始接收ICH成员及观察员（各国药监机构）所提出的新工作项目建议，并在评议修改后提交ICH管委会批准，最终由非正式专家组起草形成概念文件。整体来看，在ICH指导原则制定工作程序中，新项目的提出、概念书拟定、以及整合意见形成最终文件，都是十分重要的环节，需要产业相关方在不同层面参与工作。

表4：ICH指导原则起草程序

来源：ICH官网资料

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产业相关方可在指导原则开发的关键环节提供宝贵意见

对于ICH指导原则建立，概念书（concept paper）往往被认为是从想法到指南落地之间的重要阶段，也是国际药品监管走向的风向标。概念书文件内容一般包括：撰写方式（在已有指南中更新或重新撰写）、现有情况、待解决问题、国际相关政策发展情况、专家组资源和类型、撰写时间等内容。

在CDE指南立项阶段，也存在立项后按计划起草的环节，而指导原则起草过程中则会先行建立起草小组并形成文件草稿。在《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（征求意见稿）》起草说明中，介绍了其起草小组基于药审中心与南方医科大学战略合作而建立，成员由学术界、制药工业界及审评机构代表共同组成，并认为此举保证了指导原则高效、高质量的完成。

而FDA在不同的中心具有不同流程，在其2011年发布的《良好指引实务报告-提高效率和透明度》报告中，提到FDA的GGP条例明确规定利益相关者可以提交建议指导原则主题，和/或提交建议指导原则草案。利益相关者也可以提交公民请愿书，以确定行政机关可能决定通过发布指南来解决的政策问题。虽然FDA同样不能保证及时发布相关指导意见，但相应的渠道和流程都已有清晰的规定。报告提到，已有中心接收利益相关者通过行业活动、协会、FDA官网向监管机构提交的指南草案。提交相关草案而非仅建议指南主题，可以使监管机构更好理解相关情况加快指南制定，尤其是在涉及新的科学问题的情况下。

五

产业相关方应该在早期主动发起/参与指导原则建立

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行业组织与制药产业应主动为监管决策提供更多基础信息

在现有立项程序中，监管机构基于审评经验和国际指导原则应用情况每年提出指导原则立项计划。而在此之外，参考ICH秘书处接收各国药监机构提出新工作项目的程序，我国监管机构也可以考虑接收国内有资质的行业组织提出的相关建议。行业协会、医生及患者组织可以发挥平台力量与制药产业界共同研讨，根据实际情况和资源更为全面客观的提供所需的研究资料和建议。

在国际监管政策推进中，中国医药创新促进会积极参与ICH专家推荐及协调工作。截至2022年10月，作为国际药品制造商协会联合会（IFPMA）成员，中国药促会共向IFPMA 23个ICH专家工作组推荐了45位专家（包括14名组长，9名候补组长），占IFPMA全球专家总人数的53%。

在国内监管政策推进中，基于对患者需求和产业痛点的理解，持续贯彻药促会“产学研用资”紧密结合的工作理念，中国医药创新促进会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会已正式向CDE提出协助制定《1型糖尿病非胰岛素药物研发技术指导原则》《钳夹试验评价胰岛素药代动力学和药效动力学指导原则》两项指导原则的申请，且已获得支持，相关指导原则草案正在研讨过程中。

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产业相关方应在研发早期与监管方建立合作联系

指导原则的起草往往是整个指导原则制定过程中最有难度和耗时最长的环节，产业各方可发挥优势在指导原则的制定早期参与工作，通过提供文件草稿等方式加速监管机构的制定与发布工作，并共同在国际交流中不断完善及推广所建立的标准。以社会共治的形式联合产业力量制定研发指导原则，不仅将是增加指南适用性，提升工作效率的有效方案，也将是突破监管机构有限审评资源，与国际领先机构同台竞争的重要手段。

自主创新往往不能通过“等靠要”来实现，集中产业各方力量突破研发关卡是医药研发过程中每一利益相关方的共同责任。